Aritmie fatali nei giovani, da ricerca italiana scoperta genetica rivoluzionaria

(Adnkronos) – Passo importante per la comprensione della prima causa di morte improvvisa nei giovani. È stata appena pubblicata sull’'European Heart Journal', il giornale di cardiologia più importante al mondo, una scoperta con determinanti ricadute cliniche che riguarda la sindrome del Qt lungo, la prima causa di morte improvvisa nei giovani. "Si tratta di una malattia genetica non comune ma non rara (ha una prevalenza di una su 1500 persone) caratterizzata da un allungamento dell’intervallo Qt dell’elettrocardiogramma e che si manifesta con improvvise perdite di coscienza, arresto cardiaco o morte improvvisa. Sono i bambini e i giovani che muoiono improvvisamente durante sforzi fisici, nuotando, o durante forti emozioni, spaventi, al risveglio o per un rumore improvviso, come il suono di un campanello. Le due forme più comuni sono chiamate LQT1 e LQT2 sulla base dello specifico gene le cui mutazioni causano la malattia". L’autore principale dello studio è il professor Peter Schwartz, direttore del Centro Aritmie Genetiche dell’Irccs Istituto Auxologico Italiano di Milano, coadiuvato da colleghi svedesi, americani e di Hong Kong, e soprattutto dal suo gruppo di ricerca comprendente i professori Lia Crotti, Massimiliano Gnecchi (dell’Università di Pavia) e il dottor Luca Sala di Auxologico. Il punto di partenza dello studio è stata la domanda che il professor Schwartz si era posto 25 anni fa: "Perché due fratellini che hanno la stessa identica variante genetica causa della stessa malattia hanno spesso destini molto diversi, con uno che muore improvvisamente mentre l’altro ha una vita completamente normale?”. Fu allora che Schwartz postulò che ci fossero "altre varianti genetiche, relativamente comuni e innocue per le persone sane ma con la capacità – nel caso di malattie genetiche – di modificare l’effetto della mutazione-malattia o in senso protettivo o nel senso di aumentare il rischio di aritmie fatali", sottolinea la nota dell'Irccs Auxologico. Dalle sue ricerche in Sud Africa, su 500 persone appartenenti a 26 famiglie tutte discendenti da un olandese giunto lì nel 1690 e tutti affetti dalla sindrome del QT lungo tipo 1, ha identificato nel 2005-2010 i primi 'geni modificatori' per malattie cardiache. Poi nel 2018 lo spunto per la nuova scoperta. "Un ragazzo con la sindrome del QT lungo tipo 1 e arresto cardiaco aveva il padre e due zii con la stessa mutazione-malattia ma senza sintomi. Grazie alle metodiche (cellule staminali pluripotenti) che permettono lo sviluppo e poi lo studio delle cellule del cuore del paziente nel laboratorio di Auxologico, fu possibile identificare una variante di un gene (MTMR4) presente solo nei familiari del ragazzo che non avevano aritmie. Studi successivi identificarono il meccanismo con il quale questa variante aveva un effetto “protettivo”: interagendo con un altro gene riuscivano a minimizzare la conseguenza della mutazione che causa la malattia. Si trattava di un grande passo in avanti perché il meccanismo d’azione dei 'geni modificatori' era ignoto. Tuttavia vi era anche il limite di una osservazione che, per quanto interessante, era limitata ad una singola famiglia", prosegue la nota.   Nel 2019 Schwartz decise di andare a fondo e di vedere se si trattava di una osservazione isolata o di un fenomeno generale per tutti i pazienti con la sindrome del QT lungo tipo 1. "Successivamente, l’analisi in dettaglio del meccanismo d’azione di questa variante genetica suggerì che, almeno teoricamente, la stessa variante potesse avere effetto anche sulle mutazioni genetiche che causano la sindrome del QT lungo di tipo 2 ma in senso opposto, e cioè aumentando il rischio di aritmie minacciose. Lo studio – evidenzia la nota – venne quindi esteso a tutti i pazienti LQT1 e LQT2 seguiti a Milano dal gruppo di Schwartz e i dati appena pubblicati su ben 1192 pazienti dimostrano in modo conclusivo qualcosa che non era mai stato neppure preso in considerazione e cioè che una stessa variante genetica, relativamente comune, possa ridurre il rischio in un tipo di sindrome del QT lungo ed aumentarlo in un altro. Questi risultati sviluppano un nuovo concetto per la genetica delle aritmie e cioè che le conseguenze elettrofisiologiche dei “geni modificatori” dipendono fortemente dal contesto molecolare e funzionale della mutazione che crea la malattia. E più ancora che la propensione individuale alle aritmie potenzialmente letali non dipenda solo, come si credeva, dalla mutazione che causa la malattia ma anche dal più ampio panorama genomico nel quale si colloca. Il che vuol dire che ogni paziente può rispondere in modo diverso e che quindi è sempre più necessario pensare in termini di medicina personalizzata". Alla domanda se questa scoperta, a prescindere dalla evidente rivoluzione concettuale, abbia risvolti pratici il professor Schwartz ha risposto: “Già da molti mesi il Centro da me diretto all’Istituto Auxologico Italiano è il primo al mondo a verificare, con lo screening genetico di routine, in tutti i nostri pazienti con la sindrome del QT lungo se sono o meno portatori di questa variante sul gene MTMR4. Se sono pazienti LQT1 sappiamo di poter stare un po' più tranquilli, se sono pazienti LQT2 sappiamo di dover usare una strategia di prevenzione più completa o più aggressiva. Questa è davvero medicina di precisione". Rispetto ai risvolti per nuove terapie, "stiamo studiando, con metodiche di intelligenza artificiale, se questo meccanismo (riduzione del fisiologico processo di degradazione dei canali ionici) possa essere riprodotto in nuove molecole come modalità terapeutica per pazienti LQT1 con forme particolarmente gravi", conclude Schwartz  
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